泮托拉唑钠肠溶片—药品质量一致性评价

2016-05-23 14:00:06 作者：出处：

1. 品种基本信息

1.1. 通用名：泮托拉唑钠肠溶片

1.2. 英文名：Pantoprazole Sodium Enteric-Coated Tablets

1.3. 主成分化学名：5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物

1.4. 主成分结构式：(CHP2015) 

1.5. 主成分分子式：C16H14F2N3O4S.2Na.H2O

1.6. 主成分分子量：423.38

1.7. 剂型：肠溶片

2. 品种简介

泮托拉唑是质子泵抑制剂的，不可逆地抑制（H+/K+）-ATP酶的功能，从而抑制胃酸分泌。用于与胃食管反流病（GERD）相关的糜烂性食管炎的短期治疗及已经愈合的糜烂性食管炎和胃酸病理分泌过多病症，包括佐林格-埃利森综合征的维持性治疗。它在中性及弱酸性条件下较奥美拉唑及兰索拉唑稳定，具有较高的生物利用度。

泮托拉唑最早由Byk Gulden公司开发（后依次变更为为ALTANA Pharma、Nycomed；目前已经为Takeda Pharmaceutical公司所有），授权多家公司上市，包括Wyeth（现为辉瑞公司）在美国销售。泮托拉唑肠溶片最早于1994年在南非上市。

3. 理化性质

外观描述	一水合物：本品为白色或类白色结晶性粉末。 倍半水合物：是一种白色至灰白色结晶粉末，外消旋。
溶解性	一水合物：本品在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。 倍半水合物：泮托拉唑具有弱碱性和酸性属性。易溶于水，在pH7.4磷酸盐缓冲液中极微溶解，在正己烷中几乎不溶。在水溶液中的稳定性呈现PH依赖性，降解率随pH值增加而降低，其降解半衰期在pH7.8条件下为220小时，在pH5条件下为2.8小时。
分配系数	logP：2.11（ALOGPS） logP：2.18（ChemAxon）
熔点	因其随温度升高逐步降解，无法测得熔点。
离解常数pKa	pKa(StrongestAcidic)：9.15 pKa(StrongestBasic)：3.55
异构体	本品为外消旋混合物，单一异构体左旋泮托拉唑钠已经上市。
储存条件	室温，避光保存。

4. 药物代谢动力学特点

4.1. 吸收和渗透性

泮托拉唑肠溶片在肠道内吸收。口服给药和注射给药两种给药方式，剂量在10mg至80mg范围内Cmax和AUC均呈线性关系。泮托拉唑钠在体内不蓄积，多剂量给药的药代动力学参数不发生变化。口服或注射给药后，血药浓度呈双指数衰减动力学性质，消除半衰期约为1小时。

肝功能正常的广泛代谢人群，给予40mg的泮托拉唑肠溶片后，Cmax为2.5μg/mL，tmax为2.5h，平均AUC为4.8μg•h/mL(1.4-13.3μg•h/mL)。静脉给予泮托拉唑后总清除率为7.6-14.0L/h，

泮托拉唑口服给药后有较轻微的首过效应，其绝对生物利用度为77%，其与抗酸药同时服用不影响其效果。泮托拉唑与食物同服，可以最多延长吸收时间2小时，但不影响Cmax和AUC，因此不考虑泮托拉唑钠肠溶片与食物同服。

4.2. 分布

泮托拉唑体内表观分布容积为11.0-23.6L。主要分布在细胞外液。血清蛋白结合率约为98%，主要为白蛋白。

4.3. 代谢

泮托拉唑在体内广泛代谢，主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)酶系统。泮托拉唑代谢不依赖于给药途径，主要代谢途径为通过CYP2C19脱甲基化，随后进一步硫酸化。其他代谢途径包括通过CYP3A4进行氧化。无证据显示任何一个代谢物有药理活性。

4.4. 排泄

健康受试者单剂量口服或者静脉给予14C标记的泮托拉唑后，正常代谢的患者约有71%的药物从尿中排泄。18%的药物通过胆汁分泌从粪便中排泄。肾脏排泄物中无原形药物。

4.5. 关于泮托拉唑钠光学异构体在体内的药代动力学特点（CDE电子刊物）

泮托拉唑是质子泵抑制剂（PPIs），左旋泮托拉唑钠被认为是主要活性对映异构体，该成分由印度Emcure制药有限公司研发并已在印度上市。针对此立题依据进行了以下非临床研究研究：药效学研究方面，进行了9种动物模型研究，结果提示左旋泮托拉唑钠对动物急慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的药效作用优于同剂量右旋泮托拉唑钠，与2倍剂量消旋体作用相当。毒理学研究方面，桥接了消旋体的毒性评价结果，与消旋体对比的动物单次和5周长期毒性研究结果提示二者毒性表现程度大体相当。药代动力学研究方面，采用手性检测对比研究，结果提示左旋和右旋泮托拉唑钠在动物体内没有发生相互转化，并且左旋体主要药代动力学参数与消旋体之间也未见明显差异。因此，与消旋体相比，泮托拉唑左旋异构体活性高，毒性相当，异构体之间没有转化，支持其成药性。

5. 国内外上市情况

5.1. 国内上市情况

国产上市未检索到原研本地化产品。

国内上市情况

剂型	规格	同品种数（同品规数）
原料药	API	16
肠溶胶囊	20mg	4
	40mg	16
泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊	20mg	1
肠溶片	20mg	2
	40mg	13
注射用泮托拉唑钠	40mg	71
	42.3mg	1
	60mg	17
	80mg	26

5.1.1. 进口上市

本品有原料药、泮托拉唑肠溶片以及钠盐肠溶片进口上市。

药品名称	药品规格	国家	商品名	商品名
泮托拉唑肠溶片	40mg	德国	潘妥洛克	Pantoloc
	20mg	德国	潘妥洛克	Pantoloc
泮托拉唑钠肠溶片	40mg