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2016-05-23 14:00:04 作者：出处：
生物等效性试验在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。仿制口服固体制剂, 需要在药学一致的前提下与原研药进行生物等效性试验, 验证其与原研产品是否生物等效, 即在相同的试验条件下, 其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致, 进而确认其临床可替代性。在新药开发、新药处方工艺变更或剂型变更的研究过程中, 生物等效性试验也发挥着重要作用。例如, 新药开发过程中, 拟上市药品的处方工艺或剂型若与进行临床试验的药品有区别, 根据变更的具体情况, 可能需要通过生物等效性试验验证变更前后药品的等效性。
近年来随着研发水平的提高、新型仪器设备的应用以及新修订的《药品注册管理办法》实施后技术审评要求的提高, 国内生物等效性试验研究水平也有了较明显的提升。但从审评实践来看, 部分申报资料在生物等效性试验设计、试验样品制备及管理、生物样本测定方法学研究等方面仍存在较多问题;部分申报单位对生物等效性试验研究方面的一些技术问题仍存在着模糊认识, 导致提交的试验资料不能支持所申报药品的技术评价和注册。本文对现阶段药品注册生物等效性试验中的常见问题进行分析讨论并提出建议, 供相关研究工作者及药品注册申请人参考, 期望有助于进一步提升国内药品注册生物等效性试验研究水平。
1试验设计方面
1.1 受试者例数不能满足要求
关于受试者例数,《药品注册管理办法》中要求一般为18 ～ 24例。对于大多数药物的生物等效性试验, 受试者例数为18 ～ 24例基本可满足要求。但对于高变异药物(个体内变异>30%者), 则应当适当增加样本量。例如某制剂由于已知其主药具有高变异的特性(个体内变异达30%), 在进行生物等效性研究的时候, 根据变异程度, 经计算确定了40例受试者参与试验,试验结果为受试制剂与参比制剂生物等效。如果不考虑药物变异大的特点, 而是按照一般要求, 选择18 ～ 24例受试者进行试验, 结果很可能出现不等效的假阴性结果。希望药品研发者在设计生物等效性试验时, 充分收集试验药物的信息, 对于高变异的药物, 应考虑增加试验的样本量, 以保证试验有适当的把握度。
1.2 取样点设计不合理
等效性试验生物样本采样的时间点应合理设计, 使得到的药时曲线能够覆盖吸收相、分布相和消除相, 并反映制剂的体内血药浓度经时特征。一般建议峰浓度之前不少于3个取样点, 峰浓度附近有3个取样点, 消除相不少于4个取样点。有的申报品种由于吸收快, 达峰时间较短,而取样时间设计未做相应考虑, 导致峰浓度前只有1个取样点, 还有个别品种, 甚至第一取样点即为峰浓度。再如某肠溶片品种, 取样点设计时未充分考虑肠溶制剂的特点, 对达峰时间的估计有误, 导致前期取样点设计过密, 峰浓度前有5个取样点, 峰浓度时反而取样间隔时间太长, 未能充分反映制剂的体内特征。
另外, 有的试验对长半衰期药物在设计取样时间时未充分考虑其特点, 如某品种虽然设计了13个取样点, 但由于未充分考虑该药半衰期长的特点, 峰浓度后的取样点间隔时间太短, 至取样结束时血药浓度尚未下降到峰浓度的1/10, 导致试验结果不能满足生物等效性评价的需要。
1.3 申报多个规格而未合理设计试验
同一药品申报多个规格的, 是否需对每个规格均进行生物等效性试验, 取决于各规格之间存在生物利用度差异的可能性大小。应当结合药物的药动学特点、剂型特点、各规格处方工艺的异同、体外溶出特性等综合分析后做出判断。如果没有充分的豁免体内试验的依据, 则应当对每一规格均进行生物等效性试验。
同时申报多个规格时, 申报资料中应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验, 若未对每一规格进行试验
