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尼莫地平原研处方工艺分析

2016-09-18 15:00:44 作者:出处:

1.概述
尼莫地平最早由德国拜耳公司以尼莫地平片(Nimotop)上市,为原研制剂。早期用于治疗高血压治疗,现在研究指出用于预防蛛网膜下腔出血有良好效果。本品为1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂,对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障。通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩,达到解除血管痉挛之目的,从而保护了脑神经元,稳定其功能及增进脑血灌流,改善脑供血,提高对缺氧的耐受力。本品能有效地预防和治疗 因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛所造成的脑组织缺血性损伤。能降低红细胞脆性及血液黏稠度,抑制血小板聚集,抗血栓形成。在适宜剂量下选择性扩张脑血管,几乎不影响外周血管。本品还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍。最新循证医学结果证明本品能有效改善卒中后认知功能。 本品口服吸收快,生物利用度仅为13%,约于1小时内达到峰值浓度,半衰期约为1?2小时,彻底消除时间约为 8?9小时,95%以上的药物与血浆蛋白结合。大部分以代谢产物的形式排出体外。本品可透过胎盘屏障,并可分泌入乳汁。慢性肝功能损害患者中本品的生物活性增加,其血药浓度峰值可达正常人的2倍。①用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善。各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等。②也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。③对突发性耳聋也有一定疗效。

本品为浅黄色粉末,不溶于水,溶于乙醇和氯仿。对光敏感,对热、潮湿、氧和水都较敏感。配成的溶液暴露在光下时,很快进行光氧化而生成无活性的吡啶类化合物。本品为光学异构体的混合物,右旋尼莫地平的作用比左旋光学异构体明显降低。

原料药性质
解离常数:
pKa= 5.41(强碱)
在各pH值溶出介质中的溶解度(37℃):
pH1.2:未测定 
pH4.0:未测定
pH6.8:未测定
水:0.012mg/ml
在各溶出介质中的稳定性:
水:未测定。
在各pH值溶出介质中:未测定。
光:未测定。
BCS分类:Ⅱ类

2.上市情况

(1)尼莫地平片:
国内尼莫地平片共有67个批准文号,有三种规格:20mg、30mg和50mg。其中包括本地企业共66个批准文号,和由拜耳公司进口本地化尼莫地平片1个批准文号,规格30mg。

1家进口药品,为德国Bayer Vital GmbH生产,规格30mg。

(2)尼莫地平胶囊:
国内尼莫地平胶囊共有13个批准文号,有两个规格:20mg、30mg。

无进口产品上市。
无进口本地化产品上市。

尼莫地平目前在欧美等多个国家上市销售。
     
3.原研情况

尼莫地平最早由德国拜耳公司以尼莫地平片(Nimotop)上市,为原研制剂。
FDA无片剂上市,软胶囊参比制剂的申请人为BANNER LIFE SCIENCES,规格30mg:

国内尼莫地平片有进口制剂,也有本地产品上市,均为拜耳生产,商品名为尼膜同,规格30mg。国内一致性评价的参比制剂可选德国拜耳公司的进口产品,也可选用本地化产品。


尼莫地平胶囊国内无进口产品,无进口本地化产品,未查询到国外有硬胶囊上市,FDA上市为软胶囊。硬胶囊建议进行验证性临床试验

国产20mg的建议先增加规格,30mg,做BE,小规格处方与30mg一致,可免BE.

4.处方工艺分析
制剂处方

尼莫地平软胶囊(FDA,BANNER LIFE SCIENCES的NIMODIPINE)
辅料组成:
羟丙甲纤维素(助悬剂),犹太甘油,薄荷油,聚乙二醇(分散剂)。
嚢材组成:
明胶(基质),甘油(增塑剂),山梨醇(增塑剂,抗氧穿透,防止囊壳老化,同时有轻微崩解效果)、甘露醇(增塑剂,防止囊壳脆化),二氧化钛(遮光剂) 、山梨糖醇酐(崩解剂,与明胶中多肽发生酸解,改善溶出速率)。
印字:
氧化铁黑,丙二醇(润湿剂)
本品为软胶囊,囊壳放置的过程中随着时间延长,囊壳中的增塑剂溶解在药液内,导致囊壳变硬,易脆化,故加入甘露醇防止囊壳脆化

尼莫地平片(EMA,拜耳制药的Nimotop)
片芯组成:微晶纤维素,玉米淀粉,聚维酮,交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣辅料:羟丙甲纤维素,聚乙二醇4000,二氧化钛和氧化铁黄。
制剂工艺为聚维酮为粘合剂的湿法制粒或一步制粒、压片和包衣。

建议对原料进行微粉化处理或固体分散,我国研究人员范金红等在对6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证实,工艺对片剂溶出度的影响作用很大。

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