2016-06-25 17:00:13 作者：出处：

目的基于目前的研究，从生物药剂学的角度以及对大众健康的角度考虑，衡量对乙酰氨基酚进行生物等效性豁免的适当性。对乙酰氨基酚结构对乙酰氨基酚具有止痛和退热功能，弱消炎作用。服用建议剂量的时候是相对安全的，如果过量使用，可能带来肝细胞坏死（成人 10-15mg）甚至可能带来致命的危害（成人 20-25g）。对乙酰氨基酚化学性质晶型目前报道了 3 个亚稳态晶型。斜方晶（正交晶）为相对稳定的，但是产量较低；目前商业化生产的稳定晶型皆为单斜晶。溶解度室温下，1 份对乙酰氨基酚可溶于 70 份的水；沸水中，溶解 1 份的对乙酰氨基酚，需要 20 份沸水。其他文件报道的溶解度为 14.7mg/ml，20℃；14.3mg/ml,25℃；23.7mg/ml，37℃。分配系数有文献报道测定值 logP 为 0.2；另有文献，给出不同的油水分配系数，logP 为 0.31，ClogP 为 0.49 以及 logP 为 0.89。 pKa 有文献报道，25℃下，对乙酰氨基酚酸性 pKa 为 9.5。剂量剂型 WHO 推荐剂量为 100-500mg，本文以 500mg 速释片为研究对象。药动学吸收和生物利用度不同文献报道的对乙酰氨基酚的空腹绝对生物利用度不同，从 62%-89%不等。生物利用度不完全，因为口服药物，大概 20%在进入体循环前清除。Tmax 从 0.17-1.2h 不等。有些文献报道剂量在 5-20mg/kg 时，口服药物绝对生物利用度没有影响，但是另有文献报道在剂量 325-2000mg 时，AUC 以及 Cmax 受剂量影响。食物会对影响对乙酰氨基酚的吸收产生影响，增加 Tmax，减小 Cmax，这可能是因为食物影响消化道排空导致。另有文献报道：尽管没有 Fed 状态下，对乙酰氨基酚绝对生物利用度的直接报道数据，但是饮食不会改变血液中的对乙酰氨基酚总量。透过性不同文献有不同的报道，0.86±0.5*10^4cm(single-pass intestinal rat perfusion technique)或 0.09*10^4cm/s（Ussing chamber）。分布表观分布体积 0.69-1.36L/kg；血浆蛋白结合率 20-25%；过量给药血浆蛋白结合率能达到 20-50%；红细胞结合率 10-20%；母乳中的对乙酰氨基酚，85%与乳蛋白结合。代谢与排泄对乙酰氨基酚主要由肝脏中的微粒体酶代谢，85-90%的药物经过葡糖苷酸化以及硫酸盐化转化为没有活性的产物经尿排出。药物的消除半衰期为 1.9-4.3 小时。剂型作用辅料和/或生产差异一项用兔子为对象的研究表明，速崩片和普通片 Cmax 和 AUCinf 没有显著区别。另一项研究表明 2 个普通片在狗体内没有显著差异。人体试验也显示了相似的结果。也有部分人体试验表明，药物的体内利用度有差异。进来越来越多的对乙酰氨基酚产品使用了大量的碳酸氢钠，据称可以促进药物快速吸收。有研究对比了市场上可获得不同处方的对乙酰氨基酚片以及另一可溶性乙酰氨基酚片，1 个含有 400mg 碳酸氢钠，另外一个含有 630mg 碳酸氢钠。结果显示与另外 2 个传统片剂以及 1 个可溶性片剂相比，加入 630mg 碳酸氢钠增加了药物的吸收，Tmax 更小，Cmax 更大；同时含有 400mg 碳酸氢钠的处方与普通片相比，同样增加了药物利用率。下文列出了欧洲 4 国对乙酰氨基酚速释片（所有片剂均获得 Marketing Authorization 资格）所用辅料，这些药物均进行过 BE 试验。这些片剂利用度的差异，为药政机构所接受。溶出以及 IVIVC USP26 规定，900ml pH5.8 磷酸缓冲液中，50rpm，30 分钟溶出不低于 80%；截止发文，只有 3 篇文章报道了某种程度的 IVIVC。 1. Sotiropoulus 等，发现在 0.1N 盐酸中，85rpm 篮法中的溶出速度和量与排泄的对乙酰氨基酚有可能相关。 2. Dominguez 等采用 50rpm 桨法在 pH5.8 磷酸缓冲液，与体内建立了弱一致性； 3. Rostami-Hodjegan 等，采用 USP 溶出方法，但是将搅拌速度降低到 30rpm，建立了 Level A 相关性。其降低转速为与消化道排空相比拟。然而，更多的文献报道的是，体内外不相关。Bababola 建议对乙酰氨基酚的系统吸收可能是非溶出受限的，因此使用体外溶出模拟 BE 应慎重。该结论被许多研究所证实。尽管饭后的溶出推迟，已经被发现，并影响血药水平，但是欧洲市场的药品并没有显示出溶出依赖的生物利用度。结论基于目前的法规，对乙酰氨基酚被归为 BCSIII 类药物，尽管接近 BCSI 类边缘。且对乙酰氨基酚非窄治疗窗药物。目前的 BCS 指南接受 BCSI 类药物的 Biowaiver，对乙酰氨基酚的渗透性正好低于 90% 吸收率的临界值，将该药物排除在 Biowaiver 名单之外。尽管如此，越来越多的研究呼吁将 BCSIII 药物纳入 Biowaiver 范围。处方的差异，可能影响利用度。对比体外溶出度，至少在某种程度提高 BE 的概率。吸收度的差异，例如 Cmax 的差异并不能排除，但有证据证明对比体外溶出，可以衡量体内吸收度的差异。如果处方中不含有大量的渗透活性物质（改变渗透压的物质），和/或改变消化道排空速度的物质，并且处方中只含有上述表格中所列辅料，且用量为速释片常用量，其对吸收度的影响可进一步降低。综述，对于只含有对乙酰氨基酚单一成分的速释片，如果满足下列要求，从科学角度考虑，可以避免 BE 试验： 1. 基于目前的指南，药物为快速释放； 2. 处方中只含有上述表格中所列辅料，且用量为速释片常用量； 3. 待测样品与参比制剂的溶出在指南所述溶出条件下是溶出相似的。或许有疑问，因为对乙酰氨基酚在有关不同 pH 条件下是非电离的，继续在指南中规定的 3 个不同 pH 条件下做溶出，是否有意义。因为，有些辅料可能影响溶出，所以在 3 个不同 pH 条件下对比溶出，依然并非多余。本文原为一篇英文文献，书生药评 在此大概翻译了下，给大家共享，如有不足之处，欢迎批评指正