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2016-06-03 15:00:05 作者：出处：
药物主文件DMF介绍
1、DMF简介
药物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存档待审资料，资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF作为一种参阅性资料在FDA中心档案室（Central Document Room，CDR）存档，用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件，但作为这种用途的情况不是很多。
DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理，以备审查。这样，DMF持有者只需向用户提供授权书，授权FDA在评审用户的药品申请时，对所涉及的DMF进行全面考查。
DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户，DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。
2012出台的《仿制药收费法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制药引用的二类原料药DMF，需要缴纳DMF费，FDA对付费后的DMF作完整性审查（Completeness Assessment），此审查只检查资料的完整性，不审核具体内容，通过完整性审查后的DMF会被收录在"可被引用"列表中，并且FDA只会审评引用此列表中DMF的ANDA申请。
1.1 FDA只对DMF做形式审查
事实上FDA既不"审批"已备案的DMF资料，也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。DMF资料上交后仅是编号备案。因此，在收到FDA"接收DMF通知"后，不要误认为呈交的DMF"通过了FDA审批"。
只有当DMF的用户向FDA申报制剂药品申请（IND、NDA、ANDA）及其修正或补充后，FDA才开始审查有关的DMF资料，即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因为DMF审查是由其用户的药品申报而引起关联性"审查"，即在授权下因申报IND、NDA、ANDA而接受审查，因此DMF资料本身不存在"批准"与"不批准"的问题。
FDA在审查中如发现DMF存在问题，FDA会向DMF持有者发函，指出欠缺之处，并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况。对DMF的欠缺，FDA也仅仅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在问题，FDA是不会批准任何与其有关的药品申请的。因此，药品申报者为商业利益所迫，必然会积极地催促DMF持有者尽快改正欠缺，回复FDA。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后，还应立即通知用户已回复了FDA之事实，并注明回复日期。
最常用的DMF是药物原料和制剂包装材料类。有些非药性成分如新颖的辅料也可以申报DMF在FDA备案。一般来说已在美国药典/国家处方集上的通用辅料的化学生产资料，FDA不再进行评审。
此外，如果是非处方药（OTC）制剂，并已经被收录在FDA的OTC专论（OTC Monographs）管理系统内；只要OTC完全按照OTC专论标准生产和标签，制造商无须向FDA申请便可以直接将OTC药产品销往市场，（当然，OTC产品必须符合药品生产质量管理规范（GMP）、取得美国国家药品登记号（NDC）、以及进出口有关的法规要求），因此所涉及的药物及包装材料也不会涉及DMF的审查。例如，胃药雷尼替丁（Ranitidin）作为处方药上市要经过FDA审批，因此FDA要审查所用雷尼替丁的原料药DMF，以及所有包装资料的DMF。而抗组胺药马来酸吡拉明（Pyrilamine Maleate）作为OTC药上市则无须申报，原料药和包装材料的DMF亦无须评审。因此，对OTC制造商来说原料药和包装材料是否有DMF在FDA存档备案便不似处方药那样至关重要。
FDA法规并不要求DMF的申报。
事实上FDA并没有任何法规要求企业一定要申报DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申报，而把有关化学生产资料（CMC）递交用户作为其药品申报资料的一部分申报FDA。但这种方式不仅要为每一用户提供同样的资料，更重要的是无法保护独特的生产机密，并且也不能减免《仿制药收费法案》中所要求的DMF费。
在DMF用户的药品申报资料中（IND，NDA，ANDA申请及其补充和修正材料），FDA不要求申报者必须包含那些已经以DMF形式在FDA备了案的重复资料信息；由DMF持有者呈交一份授权书，允许FDA审查有关的DMF即可。在这方面上FDA比多数西方国家的药品管理权威机构显得更合理和更有效率。在加拿大和其他欧洲西方国家，尽管DMF资料已经备案，药品审批部门仍然要求药品申报资料中含有所参照DMF的非机密部分（Open Part）资料。这样，DMF持有者还必须向每一用户提供删除了机密部分的DMF资料。由于DMF持有者为用户提供资料的详细程度很难定义，对机密部分的解释也有所不同，常常是药品审批部门所要求的信息没有包含在给用户提供的资料中。由于审批部门向药品申报者索要，随即申报者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生产机密流失不愿意提供详细内容，企业有时要花费许多时间和精力解释，因此有时会对药品审批时间上有所延误。FDA的药品法规管理虽然最严格，但也相对科学合理。这是因为FDA在制定政策中尽量考虑不增加企业的负担。
很多情况下创新药申请的申报者自己拥有原料药DMF的知识产权，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申报二类（原料药）DMF。但包装材料和辅助内容广泛复杂，一般属其他公司所有，又很难包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申报存档。
1.2 DMF类别
DMF根据内容划分为五类，各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据，不可混合。
1、一类DMF--成品制剂企业
一类DMF是制剂药厂信息，包括地点、厂房设施、操作规程、包装、测试以及雇员素质培训等详细情况。这类DMF的持有者一般是药品制剂生产者自身，即新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、以及修正（Amendments）和补充（Supplements）申请的持有者。
由于向FDA申报和不断更新DMF资料给企业带来了一定的负担，这类资料虽然对FDA进行药品批准前现场检察（PAI）和两年一度的例行GMP检察很有实际意义，检察员可以根据所报DMF资料进行有的放矢的现场核准，但这些资料并不对FDA药品评审员有直接的帮助。因此，在1993年被提议取消一类DMF后，经过与企业的反复商讨，FDA在1995年7月3日发布了通知，正式取消一类DMF。
2、二类DMF--原料药物
二类DMF包括原料药物、原料药中间体、以及在制备中所用的材料、制剂、化学原料、合成工序、以及中间和最终产品质量控制等内容。这类DMF持有者也许和制剂生产者有组织机构关系，如纵向联合的跨国公司拥有自己的原料药生产企业，但更多情况下是原料药物生产企业为自己的产品向FDA申报DMF。
3、三类DMF--包装材料
三类DMF包括内容广泛的包装容器中各部件材料。内容之广，品种之多，部件之复杂以及生产过程差异之大等等，使药品申报者在申报中不可能包括包装材料，因此在FDA存档备案的DMF成为最佳选择。三类DMF持有者一般和药品申报者毫无关系，他们是独立的包装材料生产商。例如药品包装用的塑料瓶包装系统，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供应商提供，形成了另一个DMF；塑料瓶所配的塑料盖又也许是另一个厂家的DMF，塑料盖内层的衬垫也各有各的DMF，通常属于不同的公司所有。如果塑料瓶或盖是有色的，所使用的色剂也有其生产商申报的DMF。
4、四类DMF--药用辅料类
四类DMF包括辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分。
5、五类DMF--其他
五类DMF包括FDA已接受的除化学生产控制（CMC）以外的资料，必须在FDA同意下方可申报。
对于非临床数据资料和临床数据资料等，FDA并不鼓励采用第五类DMF形式申报。如果DMF持有者希望在该类DMF中介绍不符合以上第一至第四类定义的数据资料，申报者必须事先与FDA药物档案部门联系，递交一份意向书。随后，FDA便会与DMF持有者联系，讨论该持有者所提出的第五类DMF的上报内容。未经FDA商议不可擅自申报杂类DMF，否则会被退回。
1.3 FDA的DMF信息网站
在FDA备案的DMF在逐年增多，但其中多数属于"非活跃"类，即在几年均未向FDA申报DMF年报或其他更新。截止2014年，在FDA备案的DMF总共有28696份，但其中活跃DMF为13836，仅占总数的48%。在活跃的DMF中，二类（原料药）占69%，三类（包装材料）占20%，四类（辅料）占9%，五类（其他）只有2%，可被引用的二类（原料药）DMF占17%。截止2014年底三季度，申报FDA的总数为28697份，其中活跃DMF为13836份（48%），二类DMF为9573份（活跃DMF的69%），三类DMF为2821份（活跃DMF的20%），四类DMF1211份（活跃DMF的9%），五类DMF231份（活跃DMF的2%），可被引用的二类（原料药）DMF2379份（活跃DMF的17%）。由此可见，申报FDA的DMF一般50%仍有活动，且二类DMF原料药约占总活跃DMF的2/3。值得一提的是，近年来由于诸多的创新药逐渐失去专利保护，仿制药的研发和上市导致了原料药DMF的增加。据统计,由印度公司申报的二类原料药DMF占活跃原料药DMF总数的1/3；2011年，印度上市和非上市制药公司向美国FDA提交了404份DMF。在2012年第一季度，这些公司提交了97份DMF。统计显示，2010年和2009年，印度制药公司总共向美国FDA分别提交了311份和271份DMF。
FDA的DMF信息网站列出所有申报FDA的各类DMF清单，未缴费二类DMF，三类，四类和5类DMF列入总清单称为"DMF清单"（DMF Lists），交费后二类原料药同时列入"可被引用清单"（Availableto reference）。清单内容包括DMF登记号、DMF类别、备案日期、申报单位名称、DMF科目名称、以及DMF的更新状况等信息。所提供的DMF清单以微软的Excel和ASCII码两种格式提供，总清单每季度更新一次，可被引用二类DMF清单每周更新一次。FDA的这种绝对透明的信息提供，给予DMF用户极大的帮助。如果某公司宣称已向FDA申报了DMF，从FDA的DMF网站上便可以查证。查询网址如下：http://www.fda.gov/cder/dmf/
DMF状态：
" "A" = 活跃。指该DMF已经行政备案，并且没有关闭；
" "I" = 失效。指该DMF已被所有人或者FDA关闭；
" "P" = 悬置。指该DMF正在形式审查
" "N" = 未分配DMF号
1.4 仿制药收费法案下FDA对DMF的一般要求
管理药物档案（DMF）系统对FDA来说是一项艰巨任务。历年来FDA对DMF管理系统不断地改进，目的是使FDA的政策和评审程序变得更加明确，并同时使企业双方（DMF持有者和药品申报者）更全面地了解自己的职责，同时也使企业和FDA双方之间的管理工作更加容易。由于DMF内容千变万化，对编写格式和内容，FDA只能提出原则性的要求和希望，对于二类和四类DMF，FDA推荐使用CTD格式，三类DMF也可以按CTD格式申报。
1、DMF费
为了加快仿制药的审评并减少企业的成本，FDA于2012年出台了仿制药收费法案，此法案要求二类原料药DMF必须缴纳一次性的DMF费，此费用可以是DMF所有人缴纳，也可以是DMF的用户缴纳，FDA会根据年度预算对DMF费作出一定的调整。2012年至2014年DMF费用如下表：
DMF费(美元)
2012.10.1至2013.9.30 2013.10.1至2014.9.30 2014.10.1至2015.9.30
21,340 31,460 26,720
以下类型的DMF不需要缴纳DMF费：
★三类、四类和五类DMF；
★二类DMF：用于支持NDAs和INDs注册、原料药中间体、原料药中间体生产中用到的物料、制剂。
2、完整性审评（Completeness Assessment）
当二类原料药DMF所有人填写仿制药费用表（FDA表格 3794）并缴纳DMF费后，FDA将会对该DMF进行完整性审评，与全面的科学评估不同，完整性审评是为了确认DMF中的信息能否充分支持仿制药的注册，完整性审评的内容如下：
★ 该DMF的状态是否为活跃？
★ 费用是否缴纳？
★ 该DMF是否以前被审评过？
★ 该DMF是否只含一个活性物质？
★ 该DMF中是否含有行政信息？
★ 该DMF中的是否含有进行全面科学审评所需的所有信息？
★ 该DMF是否用英语书写？
对于进行全面科学审评所需的所有信息，FDA发布了"完整性审评清单"，在清单中列出了进行完整性审评所需的所有信息。
3、申报DMF的要点
如果DMF申报资料在形式和管理要求上有较大的不完整或不合适，FDA药物档案管理人员会将申报资料退回DMF持有者,并附函件解释原因，退回的DMF不授予登记号。FDA的指导要点如下：
★提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。
★应以文字形式解释DMF数据，而不是罗列数据和表格。
★标明用户所参阅的DMF章节，便于用户在药品申报资料中注明。
★在用户药品申请（NDA、ANDA等）申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型，并及时修正更新。
★DMF内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需要的评审信息。按照用户药品申请的特殊需求来撰写的DMF最有使用价值。
★可电话咨询不清楚的各种问题。
FDA中心档案室（CDR）工作人员对其进行形式审查，确定在格式和内容上是否符合规定的要求。如有微小缺漏，DMF管理人员会向申报者发出形式欠缺通知。最常见的问题是缺少申报声明（Statement of Commitment）。被接受的DMF会被输进FDA的DMF数据库，指定一个DMF登记号，并向DMF持有者发出接收通知。如果在三周内没接到FDA的接受通知，DMF持有者可以电话形式向FDA询问。
4、DMF格式要求
DMF必须使用英语。如果申报资料中含有其他语言信息，资料中必须包括经过公证的准确英语翻译。每份DMF都必须注明页数和日期，并包括详细的内容目录表。格式要求还包括如下：
★所有申报的DMF必须一式两份，正本和复本。DMF持有者及代理人还必须保留所申报的复本，并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。
★每份DMF应该只含有单一类资料，不可混杂内容。
★所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸，并注明卷数。
★所有纸张是标准尺寸（8.5×11英寸）。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时，应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。
★每份DMF申报资料必须附带一份概述，描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质。
目前FDA的DMF还可以通过电子提交的方式注册，但是只支持eCTD格式的电子注册，二类、三类和四类DMF都可以通过eCTD的形式提交；FDA推荐以电子形式提交DMF，当不作为强制性要求，以电子形式提交的DMF，在DMF清单中的主题部分会标注"ESUB"。
5、DMF概述内容（Cover letter）
DMF概述应包括如下内容：
★确认申报类型：原始或补充修正申报、DMF类别（如是修正，注明DMF登记号）、以及申报科目；
★确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品主办者或申报者名称、地址等；
