二甲双胍片及缓释片一致性评价处方工艺参考

2016-05-30 11:00:04 作者：出处：

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1.  二甲双胍片原研处方

原研制剂处方：PVP和硬脂酸镁，其溶出表现为在溶出杯中为溶蚀型， 45min左右才溶解完全。有的厂家加入了崩解剂，5min左右即可崩解完全。

2.  二甲双胍片参考处方

处方一：

原辅料名称    用量  

盐酸二甲双胍  250kg  

淀粉         20kg  

糊精          10kg  

硫酸钙       20kg  

制浆淀粉      6kg  6→40kg

低取代-羟丙纤维素  1.5kg  内加

  2%  外加

羟丙甲纤维素   6kg  

滑石粉   1%  外加

处方二：

盐酸二甲双胍                     70.8%

优化微晶纤维素（Prosolv SMCC 90） 26.6%

交联羧甲基纤维素钠（VIVASOL）     2.1%

硬脂富马酸钠（PRUV）              0.5%

混粉后休止角37度，粉末直接压片，压片力18-20KN，硬度5.2-5.5KP，崩解时间17秒

3. 二甲双胍缓释片原研处方

GLUMETZA片缓释剂型，含有500毫克或1000毫克盐酸二甲双胍。

每片500毫克，含着色剂、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯氧化物。

每片1000毫克，含微粉硅胶、聚乙烯醇、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯、聚丙烯酸酯、羟丙甲纤维素、滑石粉、乙二醇、丙烯酸树脂、钛白粉、西甲硅油乳剂、聚山梨酯和着色剂。

原文如下：GLUMETZA tablets are modified release dosageforms that contain 500 mg or 1000 mg of metformin HCl. Each 500 mg tabletcontains coloring, hypromellose, magnesium stearate, microcrystalline celluloseand polyethylene oxide. Each 1000 mg tablet contains colloidalsilicon dioxide,polyvinylalcohol, crospovidone, glyceryl behenate, polyacrylate dispersion,hypromellose, talc, polyethylene glycol, eudragit, titanium dioxide,simethicone emulsion, polysorbate and coloring. GLUMETZA 500 mg and 1000 mgtablets are formulated to gradually release metformin to the uppergastrointestinal (GI) tract.

4.二甲双胍缓释片处方参考

有人采用采用HPMC K系列做为骨架材料来控制释放，再参照印度工艺加上卡波姆，做出来的产品符合标准。体外释放都合格的二甲双胍缓释片和缓释微丸，缓释微丸的生物利用度偏高。

影响二甲双胍生物等效的主要因素是吸收部位：二甲双胍的吸收部位包括全肠段，但是主要吸收部位是“十二指肠段”，所以二甲双胍要想生物利用度高，必须在胃中释放。而二甲双胍在酸中稳定性极好，只是胃刺激有点大。所以：

a二甲缓释制剂，第一个点释放度特别的大，在20-40%

b 二甲肠溶制剂，应该限定耐酸小于20-40%

c水凝胶骨架片有胃漂浮的作用

d 疑问使用蜡质骨架的或合用蜡质骨架的胃漂浮效果有待验证

e制成微丸可能会增加胃滞留时间

5.二甲双胍片A型和B型制剂的疑问

CDE网站下面的溶出曲线数据库中，二甲双胍片的溶出曲线有A型和B型，其溶出度质量标准如下：

《质量标准》

取本品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经120分钟（A型）或15分钟（B型）时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含5.6μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经105℃干燥3小时的盐酸二甲双胍对照品0.028g，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在233nm波长处测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的85%（A型）或80%（B型），应符合规定。这个A型应该是本药原研厂家产品的溶出曲线，而B型是对于A的仿制品，虽然两者体外溶出曲线测定差异很大，但是经测定B与A在体内生物等效，因此也符合标准，于是把B产品的溶出曲线单独列出来，给B产品一个单独的标准。我们在做仿制的时候还是要以A为参比。

参考文献：

以下文献，请移步到蒲公英论坛下载：http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=305357

1.亲水凝胶骨架技术研制盐酸二甲双胍(500毫克）缓释片（著名公司研制）

2.新版盐酸二甲双胍片产品工艺再验证方案(模板)

3.盐酸二甲双胍片工艺改进

4.盐酸二甲双胍片生产工艺规程

5.盐酸二甲双胍片的研究.