一致性评价实用技术之：片剂包衣

2016-05-27 11:00:14 作者：出处：

一、引言

　　在片剂产品生产中，常要考虑的是如何在一定的成本控制下，不断提高产品的质量和市场的竞争能力。除了考虑满足生物药剂学要求等因素以外，对大多数普通片剂产品，良好的外观和稳定的内在质量是共同追求的目标。尤其是中药糖衣片剂产品，因大多成分复杂和剂量较大，片剂质量不能令人满意，常发生松片、裂片，浸膏制剂大多易吸潮，粘冲及崩解、溶出缓慢等等问题，对于应用新辅料、剂型改造等难度较大。近年来，已有越来越多的片剂生产企业采用薄膜包衣，以作为改善片剂产品质量的有效途径之一。但在其中也发现一些对薄膜包衣还存在简单理解，期望过高或没有正确运用，特别较多地是缺乏系统性观念的理解和运用，以至于没有达到应有的效果。笔者下面就片芯、薄膜包衣和设备、工艺的研究以及一些在生产现场放大实践中的体会，从改进片剂质量主要途径出发，系统考虑和讨论有关片芯制造、薄膜包衣材料因素、包衣设备和包衣工艺等问题。

　　二、片芯制备的系统考虑

　　1.片芯处方中辅料的选用

　　运用薄膜包衣技术来改进片剂的质量，其首要基础是片芯的质量，主要包括片芯的硬度、脆碎度、崩解、吸潮性，以及片面光洁度等性能指标。为此常调整原有的传统辅料：淀粉、糊精或糖粉。在条件允许的情况下，选用一些较新的辅料,如常作为填充、粘合或吸附剂的有：微晶纤维素、预胶化淀粉、纤维素粉末、硫酸钙、磷酸氢钙、乳糖、微粉硅胶、羟丙甲纤维素(HPMC)、丙烯酸树脂II、IV号、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波普(Carbopol)等;常用崩解剂有：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)等;环糊精也是在制剂中用于包合物制备较有特点的一种[1]。

　　相对而言，一般西药原料的纯度高，剂量小，附加值高，能较容易应用新辅料和新工艺。而大多数中药原料制剂性能较差：生药粉末体积大，弹性大，易松片;浸膏粉多易吸潮，遇湿润剂易结团，而在干燥后，粘合性差，难崩解，表现为片剂的硬度(一般要求大于3KG)或脆碎度(常要求小于0.3%)不符合薄膜包衣的要求，另一方面片剂的崩解时间或吸潮性指标又常与前两者相互抵触，加上中药剂量大，可以加入的辅料比例空间和成本限制较大，所以粘合剂的类型选用和配比则显得比较重要。笔者在对麝香心脑通片、丹参片、乳癖消片、红药和固本益肠片等片剂的质量改进比较中，曾选用了上述大多数的粘合剂试验，综合性能较好的首选仍是微晶纤维素，但用量不能太低;PVP和Carbopol是可以粉末或配成浆液两种形式加入，且是性能表现都很优异的粘合剂，但价格较贵，具有一定的引湿性。我们在比较中还发现，对Carbopol辅料[2]而言，其不仅具有出众的可压性和粘合性，加上其粒径极小(<1μm)，压制的片剂外观光洁度很出色，如在一些中药浸膏粉的片芯试验中，仅加入1%用量，就可看到片芯硬度、脆碎度和外观明显改善，此时对崩解时间影响不大。在片剂的湿制颗粒工艺中除乙醇、淀粉浆外，一般水溶性的HPMC、PVP等粘合液也较常用，且要在结合特定工艺(如根据选择不同类型湿法制粒工艺的差别)的条件下，选择好配浆液的浓度，溶剂乙醇与水的适当配比也至关重要;在特别要求防潮性能时，可选用不溶于水的丙烯酸树脂粘合液来制粒，但要注意对崩解性能的影响，或再选用合适的崩解剂等[3]。

　　另外在辅料的选择上，应充分注意同种类辅料不同规格的性能区别和特点，尤其是国外的进口药用辅料，有粒径、松密度、流动性和含水量等差异，一般都具有不同系列的多种规格可供选用。正确、全面地理解和掌握不同辅料的性能差异和特点，更好地应用新辅料于片剂产品中，对提高片剂产品质量无疑具积极的作用。

　　2.制粒工艺设备选择的考虑

　　片芯制粒工艺，分为湿法和干法两大类。湿法制粒工艺常用的有：①普通摇摆过筛法、②高速切削法、③流化喷雾制粒法、④湿挤压法等。干法主要有：①干挤压法、②重压法等。其中高速切削法(HighshearGranulation)是一种高效便捷，能替代传统制粒的有效方法，目前在国内已有大量增长的趋势，设备的生产厂家也已较多和成熟，其特点有工艺过程简单，操作时间短，且颗粒圆整度好，目前国外已有带气流干燥功能的如L.B.Bohle公司推出的GMA300型Granumator等;值得一提的是流化喷雾制粒法也称“一步制粒法”，本法具有混合、喷液、制粒、干燥等一整套功能，其制成的颗粒力度分布较窄，圆整度非常出色，流动性和可压性都比较好，此法对中药浸膏粉末的制粒工艺特别适宜，国内也已大量应用多年，设备的生产厂家在上海、重庆和江苏等地都有。笔者近年来在对多种产品的质量改进中，比较了用普通摇摆过筛法和流化喷雾制粒法的生产工艺和最终结果，深感前者对处方和辅料的依赖性相对要求较高;而后者即使对辅料要求降低些，且无论从片剂的硬度、脆碎度、片重差异和外观光洁度等性能指标或生产操作、控制的难易程度来看，都可优于前者。说明在一定条件下，辅料和工艺设备是可以相互协调和补充的。

　　3.片芯处方和工艺设备的系统优化考虑

　　对一个理想的片剂产品，从工艺技术的系统角度看，需要有最合理的处方、优良的药用辅料，性能精良的设备和与之配合的工艺。要达到系统的优化组合，采用简单的试验比较一般较为困难或比较费时，需要进行科学的实验设计，例如在产品处方和工艺优化技术中有正交设计、均匀设计、析因设计和中心复合设计等等，目前在国际上已经比较流行[4-7]。在对正确的实验设计得到相应的数据后，一般就用统计的方法去分析，如多元逐步回归、单纯形和响应曲面法等、有许多精美的软件包(SAS，SPSS，STATISTICA等)可利用。对一般生产厂家实际情形总是限定在一定的现实条件和成本控制下，来达到最佳的结果。例如对生产设备暂时无法改进的条件下，就要尽量对处方、选用辅料和部分工艺进行试验;或者在产品质量改进中，已限制了片重或片径大小和主药成份所占的比例范围，则要更多地挖掘应用新辅料的潜力;或设备条件已较好，重点要控制成本，则要选择价格比较低廉的辅料来筛选处方和一定的工艺条件。成功地应用实验设计会大大缩短开发时间和降低成本，而且比起用其他方法来说，会有更好的性能结果并有更高的可靠性，经统计分析后，甚至可得出那些是影响结果的关键因素，必须严格控制，在工程学领域中是改进制造过程的性能非常重要的手段。

　　三、薄膜包衣处方因素考虑

　　1.薄膜包衣中的膜材料类型

　　目前，国内在药剂上常用的固体膜材料，根据不同的溶解性和使用要求分为三大类：1)能溶于胃液的膜材料有IV号丙烯酸树脂(EudragitE)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇6000(PEG6000)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等;

　　2)抗胃溶但溶于肠液的膜材料有丙烯酸II号、III号树脂(EudragitL，S)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)等;3)不溶解的膜材料有乙基纤维素，EudragitRL，RS等等。

　　薄膜包衣时常按使用目的来选择适当的薄膜形成剂。若按其机能来分类可分为：水溶性、胃溶性(溶于模拟胃液)、肠溶性、缓释性四类基材，故薄膜包衣操作可分为水溶性薄膜包衣、胃溶性薄膜包衣、肠溶性薄膜包衣和缓释性薄膜包衣等四大制造包衣工程。

　　2.薄膜包衣处方主要特性考虑

　　当在进行包衣操作时，片剂会由高处往下移动，此时片剂会冲击并碰撞另一片剂，因此会对片剂上的膜衣有所影响。又当片剂在包装或搬运时，片剂的滚动与撞击也直接影响到膜衣本身，因为膜衣几乎都是由高分子聚合物所构成，高分子易受外在环境所影响而改变其特性，为了使膜衣保持一定的强度来保护片芯，因此膜衣的力学性质必须加以了解。诸如抗张强度(tensilestrength)，伸长量(elongation)，杨氏摸量(Young’smodulus)和玻璃态转换温度等。对素片的物理保护而言，膜衣必须具备坚硬且坚韧的性质，但不可有脆性。这些性质可用屈服值(yieldpoint)，抗张强度与弹性系数(elasticmodulus)来解释。一个理想的薄膜应该是具有高的屈服值，高的伸长量以及高的弹性系数。

　　用包衣处方中加入其它助剂如增塑剂和其适当的比例，可有效地改善薄膜包衣的力学特性。

　　从薄膜的水蒸气透过性考虑，片剂的包衣皆是由高分子所构成，由于高分子的特性使得氧气或水蒸气很容易透过，而透过性的大小将会影响内部药物的稳定性，因此膜衣材质的选择与添加剂的种类是决定氧气或水蒸气透过的程度。其中以水蒸气的透过性更为重要。一般氧气或水蒸气经由薄膜的透过行为可由Fick法则[8]来说明：

　　P=DS

　　其中Cd与Cr分别为薄膜外部与内部的气体或水蒸气的浓度，h为薄膜的厚度，Q为透过量，A为表面积，D为气体或水蒸气的扩散系数，t则为时间，P为透过系数而S为溶解系数。

　　3.薄膜包衣的色泽考虑

　　A.色泽的类型与主药关系等因素的考虑

　　有些药物本身无色泽，大多数中药片芯为深褐色，为了便于治疗心理、区别药物的标志、美化药剂的外观等，应注意色泽的考虑。如与血液有关的片剂常选用红色类。有时还应与嗅味相协调，如含薄荷味的药剂一般以淡绿色为宜;橘子味的配淡黄色等。

　　B.色泽选择时的稳定性考虑

　　我们现在在薄膜包衣的配方中，为提高片剂色泽的稳定性，已采用了铝色淀等水不溶性色料来替代糖衣中普遍使用的水溶性色素，有利于保证包衣片剂批与批之间的色泽稳定，均匀一致。

　　笔者在此想强调的另一个也应该引起注意的是不同色泽之间的差异。当选用铝色淀类色料的薄膜包衣时，尽管一般铝色淀已比色素的稳定性有极大的提高。

　　但毕竟其基本构成的合成有机物染料分子结构差别较大，使得它们之间在本质上已存在较大差别。如黄色(偶氮染料类)与赤鲜红(氧杂蒽类)和亮蓝(三苯甲烷类)等比较，尤其对光照，不同的PH值以及抗氧化还原性等因素，稳定性差异还是较明显的，选用时应兼顾此差别。

　　C.不同颜色遮盖效率的考虑

　　通常对深色片芯，硬度、脆碎度指标较差的片芯，以及要尽量降低生产成本的情况下考虑时，色泽选择的考虑有时也不失为一种有效的解决途径。一般来说，多数较深暗色的薄膜包衣遮色效率较高。

　　D.着色剂的配色

　　在包衣剂的开发与生产中，颜色的调配、检测与控制是一个比较精细的过程，技术难度较大。我们知道，物质吸收可见光(波长380～780nm)波长的一部分而反射或透过其余光线呈现色彩。着色剂实际上是起改变物体固有的吸收和反射光波的特性。色彩三要素指色调(Hue)、饱和度(Saturation)和亮度(Brightness)。色调是指色彩的基本特征，如红、黄、蓝等。饱和度是指颜色的深浅。色调和饱和度统称为色度，亮度是指色彩的明暗程度。任何一种色彩都是由不同比例的三种“独立”的颜色(即基色)组合而成。物体的着色是按照减色法实现的，即通过改变光的吸收和反射而获得不同的颜色，红、黄、蓝是最有效的相减基色。色彩配合的基本关系如下：

　　组成二次色的两基色之外的第三基色称为该二次色之补色，如蓝是橙的补色。二次色与其补色调合则色彩变得暗钝。有关着色剂方面的技术一般厂家较难掌握和控制，这也是包衣剂之所以能够较为迅速推广的原因之一。

　　4.薄膜包衣配方的个性化方案

　　在了解和测试片芯中主药成份和对生物制剂学方面等因素，片芯的崩解时限、硬度、脆碎度等物理化学性能基础上，以及经包衣工艺的小样预试后，建立个性化颜色、附着力、溶解性、防潮性和膜材料的力学性能等调配方案。上海医工院华康药用辅料技术公司研制开发的“捷彩”包衣剂，主要就是按特定用户进行个性化的调配。

　　四、包衣设备和包衣工艺考虑

　　1.薄膜包衣的设备选用

　　用于薄膜包衣的设备种类很多，国际上最常用的有Accela-cota快速包衣锅(上海信谊药业公司、延安药厂等使用)，Flo-Cater包衣设备，Wurster和Glatt型的流化床包衣设备，Strunk的浸没式管道包衣设备、Dria包衣机等。例如Dria包衣机是采用逆流式通气干燥系统，即干燥空气可从装在包衣锅上的多孔板进入锅内。其主要特点是逆流式通气干燥，可起到干燥空气把物料流动层向上推的作用，物料很轻地与锅接触，降低了对片芯的要求和损伤，且由于物料不受压，丸粒和颗粒包衣也能在此机内进行。目前国内已有许多厂家生产高效包衣锅，使用较广的有北京航空工艺研究所和温州制药设备厂生产的BGB150型的高效包衣机，性能符合GMP标准。

　　从目前国内的实际情况来看，作为一种过渡状态，许多药厂还是沿用传统的糖包衣设备。虽然如干燥速率、条件控制等方面与高效包衣锅相比存在着较大的差距，这是由于进入的干燥空气仅与在翻滚片床表面的片芯接触，干燥速率较低，导致包衣时间的延长。

　　但经过适当的改装，选择合适的包衣处方和包衣工艺，也是能够得到较好的薄膜包衣片剂产品。当然全水性薄膜包衣工艺还是以采用高效包衣设备为妥。

　　2.薄膜包衣工艺技术的运用

　　在薄膜包衣的应用中，溶剂是参与包衣的一个重要组成部分，选择溶剂时必须具备的条件是溶剂的特性能使高分子聚合物迅速溶解而配成相应的包衣溶液。

　　溶剂的主要功能是把成膜剂均匀地传送到制剂表面上。包衣者必须认识到，薄膜的最终性质及其特点在很大程度上是取决于包衣时所用的溶剂体系。在晶体溶液(例如糖或盐)与树脂(或聚合物)溶液之间存在着根本的差异。成膜剂通常不能制成饱和溶液。故当加入更多的溶质时，溶液变得更粘，并使此树脂变得越来越难溶解。同时，在成膜过程中，当溶剂蒸发时粘度会增加，即所生成的薄膜可以认为是树脂在溶剂中的高度浓缩溶液。所以必须充分考虑溶剂对包衣溶液干燥速率的效应，因为这种效应影响包衣操作的速率和沉淀薄膜的性质。在包衣工艺程序中不停地搅拌药片，以使它们分布均匀，或使之与其他物料(例如包衣溶液)进行接触，并且有一段保证药膜厚度均匀的最短时间。因此规定达到这种均匀性所需的最短时间是极为重要的，特别是在用喷雾装置时更是如此，因为在任何一个时候，施加到片床上的溶液通常都是一小部分。故每一药片必须通过多次喷雾直到它均匀地覆盖了包衣溶液为止。倘若包衣均匀性难于达到，可把包衣溶液加以稀释(从设备因素考虑，可改用多喷枪装置来改善更好)，这种方法延长了包衣的时间，却使包衣物料在整个药片表面上分布得更均匀。在包衣结束后，一般都要求有个干燥过程，通常是低温通风干燥几～十几小时，以除去片芯和包衣上的残余溶剂并使薄膜硬化或固化。溶剂-聚合物的吸引力愈强，则除掉最后剩下的微量溶剂亦愈难。绝大多数的薄膜包衣技术单独或混合使用下列溶剂：水、乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、甲乙酮以及二氯甲烷。考虑到安全和成本等因素，常用溶剂推荐为乙醇-水或全水溶剂系统。

　　在薄膜包衣工艺中，从总体而言，包衣操作应注意控制好进风温度和进风量、排风量、喷量大小以及锅转速的协调关系，使片床温度保持在36～42℃左右的平衡和成膜状况良好的状态。另外也要注意喷枪和片床的距离(15～30cm)，喷射液扇面的调整，根据片芯的形状、硬度和脆碎度大小等各种因素，适当调整包衣锅转速(不同大小的锅有较大的差别)。喷枪口和被包衣物之间的距离也是左右包衣产品与产量的问题。距离太近会导致被包衣物过湿而凝集，距离太远则导致包衣覆盖量不够。另外若是每一批产品的干燥条件不同，则包衣的特性也会产生差别。当过度干燥时，聚合物粒子之间不能密合，则包衣欠缺完整性，也会增加水分或药物的透过性。对于用乳胶或微粒子水性分散液来进行包衣时，在包衣工程完成时，需要在较高温度(40-60℃)下干燥数小时使包衣的致密度达到一定程度，此步骤称为熟化(curing)。若片芯的脆碎度指标偏大，则要特别注意控制包衣初始阶段的锅转速，等等。

　　五、结束语

　　从片剂产品开发或质量改进中应用薄膜包衣技术的角度看，要获得较高的总体质量，是一个系统工程的问题。首先在片芯制备过程中，要在结合生产条件的基础上，考虑重点方向，选择适当的处方、辅料和工艺，制备出质量过关的片芯，为下一步薄膜包衣打下良好基础，减轻对薄膜包衣工序的压力。在薄膜包衣过程中，在考察了片芯的性能后，针对具体情况，应作出相对应的重点考虑方案，从包衣工艺上尽可能弥补已存在的不足，最终达到满意的片剂产品。